Модуль 6.1 · ADME

$4$ этапа лекарства в теле

Таблетка не действует «сама по себе» — она проходит путь через организм. Этот путь описывают $4$ буквы: $ADME$ — $Absorption$ (всасывание), $Distribution$ (распределение), $Metabolism$ (метаболизм), $Excretion$ (выведение). Ключевой параметр — период полувыведения $T_{1/2}$: время, за которое концентрация падает вдвое. После $5 \times T_{1/2}$ выводится $\sim 97\%$ препарата. Понимая $ADME$, можно объяснить, почему одни лекарства пьют раз в день, а другие — каждые $4$ часа, и почему дженерик работает так же, как оригинал.

Доза определяет, есть ли у вещества эффект. Но фармакокинетика — как тело обращается с веществом — определяет, какой эффект, когда и как долго. Без понимания $ADME$ любая доза — выстрел вслепую. принцип фармакологии · по Парацельсу и современной науке

Раздел 1 · 4 этапа

$A$, $D$, $M$, $E$ — четыре буквы

$ADME$ — это хронология жизни лекарства в теле. Каждый этап влияет на то, сколько препарата дойдёт до цели, как быстро и как долго он будет действовать.

$A$

Absorption

Всасывание. Как препарат попадает в кровь из ЖКТ, мышцы, кожи. Зависит от формы и пути приёма.

$D$

Distribution

Распределение. Кровь разносит препарат по тканям. Объём распределения $V_d$ — насколько широко.

$M$

Metabolism

Метаболизм. Печень (ферменты $CYP450$) превращает препарат. Модуль $6.4$ — подробно.

$E$

Excretion

Выведение. Почки (моча), реже желчь, лёгкие. Определяет, как быстро препарат покидает тело.

Путь таблетки по шагам

$1$. Приём: таблетка в желудке, растворяется.
$2$. Всасывание ($A$): действующее вещество проходит стенку кишечника в кровь.
$3$. Первый проход: кровь от кишечника идёт сначала в печень (воротная вена) — часть препарата метаболизируется ещё до системного кровотока.
$4$. Распределение ($D$): системный кровоток разносит препарат к тканям и цели.
$5$. Метаболизм ($M$): печень постепенно расщепляет препарат на метаболиты.
$6$. Выведение ($E$): почки фильтруют метаболиты в мочу.

Все этапы идут одновременно после всасывания: пока часть препарата ещё действует, другая уже метаболизируется и выводится. Баланс этих процессов и описывает фармакокинетика.

Раздел 2 · Период полувыведения

$T_{1/2}$ — период полувыведения

Самый важный параметр $ADME$. $T_{1/2}$ — время, за которое концентрация препарата в крови падает вдвое. Это экспоненциальный процесс: каждый период убирает половину от текущего количества, а не от начального.

Выведение

$C(t) = C_0 \cdot \left(\dfrac{1}{2}\right)^{t / T_{1/2}}$

$C(t)$ — концентрация через время $t$, $C_0$ — начальная. То же уравнение, что для кофеина (Модуль $3.4$) и радиоактивного распада. Экспонента — универсальный закон выведения.

Сколько остаётся после $n$ периодов

$1 \times T_{1/2}$: остаётся $50\%$, выведено $50\%$
$2 \times T_{1/2}$: остаётся $25\%$, выведено $75\%$
$3 \times T_{1/2}$: остаётся $12{,}5\%$, выведено $87{,}5\%$
$4 \times T_{1/2}$: остаётся $6{,}25\%$, выведено $\sim 94\%$
$5 \times T_{1/2}$: остаётся $\sim 3\%$, выведено $\sim 97\%$

Правило $5$ периодов: после $5 \times T_{1/2}$ препарат считается практически выведенным ($> 97\%$). Это же правило работает и в обратную сторону — за $5 \times T_{1/2}$ достигается стационарная концентрация при регулярном приёме (Модуль $6.2$).

$T_{1/2}$ разных препаратов

Очень короткий ($< 1$ ч): нитроглицерин, инсулин — действуют быстро и кратко.
Короткий ($2$–$6$ ч): ибупрофен ($\sim 2$ ч), парацетамол ($\sim 2$–$3$ ч) — приём несколько раз в день.
Средний ($12$–$24$ ч): многие препараты раз в день.
Длинный ($> 24$ ч): амиодарон (недели!), флуоксетин (дни) — редкий приём.

$T_{1/2}$ определяет частоту приёма: чем короче, тем чаще нужно принимать для поддержания концентрации.

Раздел 3 · Калькулятор

Выведение препарата

Главный интерактив модуля. Введите дозу и $T_{1/2}$ — увидите кривую выведения и сколько препарата остаётся через заданное время. Наглядно работает правило $5$ периодов.

Калькулятор · Выведение

$C(t) = C_0 \cdot 0{,}5^{\,t/T_{1/2}}$

Однократная доза, экспоненциальное выведение. Кривая показывает падение концентрации. Маркеры $5$ периодов — момент «практически выведено» ($\sim 97\%$).

Доза

мг

Период T½

Прошло времени

Осталось через указанное время

125 мг

8 ч = 2 периода · осталось 25%

Прошло $2$ периода полувыведения. Осталось $\sim 25\%$ дозы. Для полного выведения ($> 97\%$) нужно $5$ периодов $= 20$ ч. Это объясняет, почему эффект препарата длится дольше, чем кажется.

Раздел 4 · First-pass и биодоступность

$First$-$pass$ и биодоступность

Не весь препарат, что вы проглотили, доходит до крови. Эффект первого прохождения ($first$-$pass$) — печень метаболизирует часть препарата ещё до системного кровотока. Доля, что всё-таки дошла, — это биодоступность $F$ (подробно в Модуле $6.3$).

Эффект первого прохождения

Маршрут: кишечник $\to$ воротная вена $\to$ печень $\to$ системный кровоток.
Что происходит: печень — главный «фильтр». Часть препарата метаболизируется сразу, не успев подействовать.
Следствие: оральная доза часто больше внутривенной для того же эффекта.
Обход first-pass: внутривенно, под язык (сублингвально), через кожу (трансдермально) — препарат минует печёночный фильтр.

Биодоступность

$F = \dfrac{AUC_{oral}}{AUC_{IV}} \times 100\%$

$F$ — доля дозы, дошедшая до системного кровотока. $AUC$ — площадь под кривой «концентрация-время». Внутривенно $F = 100\%$ (эталон). Орально — меньше из-за неполного всасывания и first-pass.

Биодоступность разных препаратов

Препарат / путь	$F$ (оральная)
Внутривенно (любой)	$100\%$
Парацетамол	$\sim 90\%$
Ибупрофен	$\sim 90\%$
Морфин (оральный)	$\sim 25\%$
Пропранолол	$\sim 25\%$
Нитроглицерин (оральный)	$< 10\%$

Низкая $F$ (например, морфин $\sim 25\%$) объясняет, почему оральная доза в $\sim 3$–$4$ раза больше внутривенной. Нитроглицерин почти полностью разрушается first-pass — поэтому его кладут под язык, минуя печень.

Раздел 5 · Биоэквивалентность

Дженерики и биоэквивалентность

«Дешёвый дженерик хуже оригинала?» — частый миф. Дженерик обязан быть биоэквивалентным оригиналу: содержать то же вещество и давать такую же концентрацию в крови. Регуляторы проверяют это строго.

Что такое биоэквивалентность

То же действующее вещество, та же доза, та же форма.
Та же кинетика: дженерик должен давать сопоставимые $AUC$ (общее количество) и $C_{max}$ (пиковая концентрация).
Критерий: $90\%$ доверительный интервал отношения дженерик/оригинал должен быть в пределах $80$–$125\%$.
Что может отличаться: вспомогательные вещества (наполнители, красители), форма таблетки, цена.

Почему $80$–$125\%$, а не $100\%$

Биологическая вариабельность: даже две партии оригинала различаются. Абсолютное равенство невозможно.
Диапазон $80$–$125\%$ — статистически означает «клинически неразличимо» для большинства препаратов.
Асимметрия ($80$ vs $125$): из-за логарифмической шкалы $1/0{,}8 = 1{,}25$ — диапазон симметричен в лог-координатах.

Когда дженерик-замена требует внимания

Узкий терапевтический индекс: варфарин, левотироксин, противоэпилептические — где малая разница концентрации важна. Замену согласуют с врачом.
Индивидуальная реакция на вспомогательные вещества (редко — аллергия на краситель/наполнитель).
В остальном: для большинства препаратов дженерик = оригинал по эффекту, но дешевле.

Вывод: биоэквивалентный дженерик работает так же, как оригинал — это требование регистрации, а не маркетинг. Переплата за бренд при наличии биоэквивалентного дженерика обычно не оправдана (кроме препаратов узкого индекса).

Биоэквивалентность — это не «примерно похоже». Это строгий статистический критерий: концентрация в крови должна попадать в узкий коридор. Дженерик, прошедший регистрацию, фармакологически эквивалентен оригиналу.

принцип регуляторной фармакологии · $FDA$/$EMA$ стандарты

Раздел 6 · Пути введения

Пути введения

Один и тот же препарат можно ввести разными путями — и кинетика будет разной. Выбор пути определяет скорость наступления эффекта, биодоступность и удобство.

Основные пути

Оральный (через рот): удобно, но медленно ($30$–$60$ мин) и теряет часть на first-pass. Самый частый.
Внутривенный ($IV$): мгновенно, $F = 100\%$, точная доза. Нужен медперсонал.
Внутримышечный ($IM$): быстрее орального, депо-формы действуют долго.
Сублингвальный (под язык): быстро, минует first-pass (нитроглицерин).
Трансдермальный (пластырь): медленно, долго, стабильно. Минует ЖКТ и first-pass.
Ингаляционный: быстро в лёгкие (астма, анестезия).
Ректальный: частично минует first-pass, когда оральный невозможен.

Скорость наступления эффекта

Секунды: внутривенно, ингаляционно
Минуты: сублингвально, внутримышечно
$30$–$60$ мин: орально (зависит от еды в желудке)
Часы-дни: трансдермально, депо-инъекции

Почему это важно знать

Еда влияет на оральный путь: некоторые препараты пьют натощак (хуже всасываются с едой), другие — с едой (меньше раздражение желудка).
Форма имеет значение: «ретард»/«пролонг» формы высвобождаются медленно — нельзя дробить/жевать.
Путь = скорость: при острой боли $IV$ действует мгновенно, таблетка — через час.

Связь с курсом: понимание $ADME$ и путей введения — основа для следующих модулей: многодозовая кинетика (Модуль $6.2$), биодоступность $F$ (Модуль $6.3$), взаимодействия через $CYP450$ (Модуль $6.4$).

Что забрать из модуля 6.1

$I$ $ADME$ — $4$ этапа: $Absorption$ (всасывание), $Distribution$ (распределение), $Metabolism$ (печень), $Excretion$ (почки). Путь лекарства в теле.

$II$ $T_{1/2}$ — период полувыведения. $C(t) = C_0 \cdot 0{,}5^{t/T_{1/2}}$. После $5 \times T_{1/2}$ выведено $\sim 97\%$. Определяет частоту приёма.

$III$ $First$-$pass$: печень метаболизирует часть до кровотока. Поэтому оральная доза $>$ внутривенной. Под язык/пластырь минуют печень.

$IV$ Биодоступность $F$ = доля, дошедшая до крови. $IV$ = $100\%$, парацетамол $\sim 90\%$, морфин оральный $\sim 25\%$.

$V$ Дженерик биоэквивалентен, если $AUC$ и $C_{max}$ в пределах $80$–$125\%$ оригинала. Работает так же, кроме препаратов узкого индекса.